楊乃武無辜蒙冤後，其家人一刻也沒有放棄營救的希望。其妻詹彩鳳剛剛分娩產下長子，行動不便，其姐楊菊貞不顧舊時女人不便拋頭露面的習俗，外出多方打探，還親自跑到倉前鎮找到「錢記愛仁堂」藥鋪，經詢問錢坦的母親姚氏和愛仁堂的夥計後，得知他們藥鋪從來沒有賣過砒霜。楊菊貞知道弟弟冤枉，發誓拚死也要挽救弟弟性命。
不過能不能成功翻案，楊菊貞心裡也沒底。她特意到杭州城隍山城隍廟求籤，占卜命運。結果求到一支簽說：「荷花開處事方明，春葉春花最有情。觀人觀我觀自在，金風到處桂邊生。」測字先生解解釋說，到荷花開時，冤情可以洗刷，桂花開時，人就可以平安歸來了。她又去扶乩，批了兩句詩說：「若問歸期在何日，待到孤山梅綻時。」都是說楊乃武還有救，這給了楊菊貞莫大的鼓舞和信心。
而獄中的楊乃武得知案情已經上報朝廷後，知道刑部批複一旦下來，那就是鐵板釘釘，再無翻案可能，自己的人頭就此落地不說，還永久地背上惡名，連累家人。一想到莫名其妙地遭此大難，他又不甘心起來，便在獄中寫了一張申訴狀，說自己是遭小白菜攀誣在先，被審判官屈打成招在後。在申訴狀中，楊乃武列舉了八大疑問：如為何不讓他本人與「錢寶生」當面對質；如果他與小白菜有姦情，他又怎麼會有意提高房租迫使她搬家等等。
值得一提的是，楊乃武還在申述中大力攻擊了小白菜，甚至編造了許多並不存在的謊言：如說小白菜與餘杭糧胥何春芳有不軌行為，楊乃武發現後告訴了葛品連，葛品連為此打了小白菜，小白菜從此對楊乃武懷恨在心，所以才攀誣與其通姦謀毒；又說知縣劉錫彤之子劉子翰與捕役阮德曾經向楊乃武敲詐勒索錢財，因未能得手，一直尋機報復，於是就誣陷楊乃武與小白菜偷奸。這些故事都是楊乃武臨時捏造出來的，一是可以報復小白菜對他的誣陷指證，二來可以證明小白菜與自己早有嫌隙，有誣陷的動機，翻案更加順利。但後來的事實證明，他將為這些謊言付出慘痛的代價。
這張申訴狀寫好後被楊乃武的家人分抄送到杭州各級衙門，包括浙江巡撫和浙江按察使司，但基本上石沉大海，毫無動靜。楊菊貞見地方官員根本不重視，終於決定去北京告御狀。同治十三年（1874）四月，楊菊貞帶著弟弟楊乃武在獄中寫就的申訴材料，踏上了赴北京的漫漫長路。同行的還有楊乃武岳父家的長工王廷南和王阿木。三人先從杭州到上海，再從上海乘輪船到天津，再從天津走陸路，歷時二十餘天，這才到達北京。
因為女子不能出面，楊菊貞不得不委託長工王廷南到都察院遞交申訴材料。遞交之前，需要先將遞交人情況報告給都察院。不料王廷南走到都察院門口時，突然害怕起來，無論如何都不敢進去。王阿木只好冒稱自己就是王廷南，代他遞交申訴狀。
都察院接到申訴狀後，認為楊菊貞、王廷南等人違反律制越級上告，不予受理不說，還派人將三人押解回鄉，嚴厲警告三人不準再告。不過，都察院作為最高監察機關，也不是全無作為，還是下了一紙公文給浙江巡撫楊昌浚，要他重新複審此案。楊乃武、小白菜案在當時看來是大傷風雅的事情，楊昌浚不願意理會這等案件，也不覺得案情有什麼可疑之處，便將案情轉交給杭州知府陳魯複審。陳魯裝模作樣地又傳訊了地保王林、房東王心培等證人，結果跟原審無異。楊昌浚按照原審判決上報都察院。都察院見複審沒有發現什麼疑問，便同意結案。
在這期間，楊菊貞多次到倉前鎮「錢記愛仁堂」藥鋪找關鍵證人錢坦，也就是所謂的「錢寶生」，聲淚俱下地請求他能站出來說實話。錢坦不敢招惹知縣劉錫彤，為了避免楊菊貞糾纏，乾脆躲了起來玩失蹤。楊乃武家人還多次去找原告葛品連的母親喻氏，請求她撤訴，並願意以黃金地產酬謝。但喻氏一是想為兒子報仇，二是畏懼官府勢力，沒有答應。分娩不久的楊乃武妻子詹彩鳳多次帶著襁褓中的孩子到衙門哭訴冤情，均無結果。
本來這件案子看起來已經毫無扳回的希望，但卻意外因為媒體的介入而有了轉機。案情發生後的第二個月，新創刊不久的《申報》（由安納斯脫美查等英國商人創辦於同治十一年，是中國最早的報紙之一）便對案件作了報道，開始還是作為地方上的桃色刑事案件來寫，不過是要娛樂一下大眾。但後來隨著案情反覆審理，甚至都察院都介入了，《申報》開始作大版面的跟蹤報道，一時之間，浙江和北京兩地無人不知無人不曉，並且越來越多的人開始關注此事，這其中就有著名的紅頂商人胡雪岩。
胡雪岩，名光墉，字雪岩。他是中國歷史上著名的徽商，其人生經歷跌宕起伏，充滿了傳奇色彩：他本貧窮出身，幼年幫人放牛為生，長成後從錢莊學徒開始做起，通過結交朝中權貴顯要王有齡、左宗棠等人，納粟助賑，為朝廷效力，一躍成為顯赫一時的紅頂商人。其勢力最盛時，整個江浙商業都在其操縱下，資金達兩千萬兩以上，田地在萬畝以上。
楊乃武案發生時，胡雪岩正在杭州籌辦胡慶余堂中藥店。他有一個幕友名叫吳以同，剛好與楊乃武是同科舉人。吳以同與楊乃武相交頗深，知其為人正派，此案必有蹊蹺。他將楊乃武的情況告訴了胡雪岩。尤其當胡雪岩得知楊乃武姐楊菊貞正準備二次進京、冒死上告時，深為感動。他派人將楊菊貞接到自己的住處，表示願盡綿薄之力，資助她上京的全部費用。
正在這個時候，浙江籍官員翰林院編修夏同善因丁憂期滿，準備起程回京。胡雪岩為其餞行時，有意讓吳以同作陪，席間趁機說了楊乃武一案的經過。夏同善深為震驚，當即答應要鼎力相助。
同治十三年（1874）七月，楊乃武妻子詹彩鳳帶著母家幫工姚士法再次進京告狀。到達北京後，二人先去找了夏同善，夏同善暗中指點二人不要再將申訴狀交給都察院，而是轉交給步軍統領衙門。申訴狀遞進去後，更是被《申報》以《浙江餘杭楊氏二次叩閽原呈底稿》為題全文刊登出來。尤其《申報》還進一步地比較中國與西方國家的法律現狀，對於中國司法中的秘密審訊、濫用刑罰和官官相護等弊端給予了強烈的抨擊。一時間，朝野上下都在談論楊乃武一案。步軍統領衙門倍感壓力，便將申訴狀上奏慈禧太后和同治皇帝。不久，諭旨下達，要求浙江巡撫與浙江按察使重新複查此案。
浙江巡撫楊昌浚接到諭令後，為了表示不先入為主，秉公執法，不枉不濫，將案子委託給新到任的湖州知府錫光和紹興知府龔嘉俊、富陽知縣許嘉德、黃岩知縣陳寶善四人共同審理。此次複審，楊乃武見審訊官員換了一撥新人，料到事情有了轉機，便立即推翻原供，聲稱自己與此案根本沒有任何關係。小白菜見這次沒有動刑，也趁機翻供，堅決否認自己毒死了丈夫。
錫光雖然剛剛到任，卻是個老滑頭，一看情況不妙，審了一次後就託詞不再參與，審訊官就剩下了紹興知府龔嘉俊和知縣許嘉德、陳寶善。但審了幾次，兩名主犯就是不認罪，三名審訊官也不知道該如何處理。正是尷尬之際，同治皇帝突然駕崩，全國舉哀，審案就此暫停。拖了一段時間後，三名審訊官也不管案件依然懸而未決，主動向楊昌浚遞了辭呈，請求另派大員來審理。
光緒元年（1875）正月二十日，光緒皇帝（帝名載湉，醇親王奕子）即位，年僅四歲，由慈禧太后垂簾聽政。本來新皇帝即位，照例要大赦天下，但楊乃武、小白菜一案因審而未結，且案情重大，悖逆人倫（古代妻子殺死丈夫是以下犯上，被視為「逆倫」），因而不在特赦之列。不過之前審案時楊乃武、小白菜雙雙翻供的消息已經被《申報》報道出來，由於案情反覆，撲朔迷離，引來朝野矚目。朝中不少大臣尤其是一些浙江籍京官開始密切關注此事。本來一樁單純的刑事案件，終於因為有朝中官員的介入，而引入了錯綜複雜的黨爭背景。
光緒元年（1875）四月二十四日，刑部給事中王書瑞（浙江長興人）率先上疏彈劾浙江巡撫楊昌浚等人「複審重案，意存瞻徇」，指責浙江官員是有意拖延案情，目的就是要讓楊乃武、小白菜二犯和相關證人不堪折磨，瘐死在大牢中，從而可以草率結案，維持原判，以利考成（指官吏的升遷降貶）。王書瑞還進一步分析了造成這一現象的深層原因，說是楊昌浚明顯懷有私心，以致「明知事有冤抑，只以回護同官，礙難從實辦理，不承審此案，現俱設法脫身。以致日久未能昭雪」，並指出如果繼續拖延，只會給楊昌浚機會讓他暗中布置殺楊乃武、小白菜等人滅口。
這一奏疏言辭非常尖銳，矛頭直指浙江巡撫楊昌浚。而且王書瑞奏疏上後，京官應者雲集，紛紛緊跟著上書彈劾。楊昌浚一時間成為眾矢之的，不得不上書為自己辯護，說決非有意遷延案情，實在是因恰逢封篆，又遇上國恤，兼有本省科考；又指出楊乃武、小白菜雖然翻供，但藥鋪老闆「錢寶生」供詞始終如一；楊乃武家人還多次到藥鋪鬧事，脅迫「錢寶生」翻供。
儘管如